从青蒿素说起，中国创新药的世纪跨越

来源：老罗话指数投资

40年前的1981年，一项绝密的研究项目正式终结。

这个项目代号“523”，启动于1967年。当时国家动用了超过60家科研机构、500多名科学家，旨在研发一款抗疟疾的新药。

事后广为人知的是，中国改革开放后第一款自主研发创新药物“青蒿素”被用于全球抗疟事业，其主要发明人屠呦呦获得了诺贝尔奖。

但很少有人知道“523项目”结束后的故事。青蒿素产品研制出来后，1979年就开始在国内大范围投入使用，中国的疟疾流行趋势逐渐得到控制。1981年时，全国共有305.9万人感染疟疾，到1988年时这一数字已经降到13.4万人。病治好了，药陷入了无处可用的境地。

中国的科学家希望将青蒿素带给饱受疟疾困扰的广大第三世界国家。不过80年代初期的特殊历史背景，让青蒿素的出海之旅变得异常困难。美国前农业部官员Dana G.Dalrymple在他关于青蒿素的专著中讲过：“中国当时很少参与国际事务，其研究机构和制药公司缺少资金和技术支持，难以独立打入一直由跨国公司占据的市场。”

后来，通过当时唯一能够运作海外投资业务的中国国际信托投资有限公司，青蒿素单方的生产者桂林制药厂在1988年与赛诺菲达成合作关系，向其提供青蒿琥酯；1994年，军事医学科学院将复方青蒿素的国际销售权出让给了瑞士的汽巴·嘉基公司。

1996年，汽巴·嘉基公司和山德士公司合并，成为今天的诺华制药。诺华于1999年成功向全世界推出了第一款青蒿素复方制剂，定名为“复方蒿甲醚”，代价是从中国采购原料向中方支付销售额的4%，作为专利使用费。

自从1994年之后，在公开信息中，诺华再也没有过从中国企业手中购买原研药物专利权的记录。在国际市场上，中国制药企业20多年里主要扮演着基础原料提供者的角色，向海外输出一类创新药物一直是个奢望。

这一等就等了27年。直到2021年，诺华才又出手向中国企业购买创新药物。

1月12日，中国创新药物企业百济神州与诺华达成战略合作，百济神州将自主研发的抗PD-1抗体药物“替雷利珠单抗”的部分海外开发、生产及商业化权益出让给诺华，交易金额包括6.5亿美元预付款和至多15.5亿美元的里程碑付款，以及产品销售的特许使用费。

这一交易创造了中国药企单品种药物授权交易金额的最高纪录。比起20多年前，百济神州PD-1海外权益的交易，终于体现出了中国原研创新药物的真正价值。

为什么这次诺华会出高价相中百济神州的PD-1？

01

中国药企的全球化

这不是百济神州的第一次刷屏。一年多前，它曾创下中国制药界的一个记录：自主研发的“泽布替尼”成为中国历史上第一个获得美国FDA批准上市的本土研发抗癌新药。

“将中国创新药卖到欧美市场上去”，这是从青蒿素时代开始，中国制药人就有的想法。经过数十年的发展，世界成熟医药市场早已形成了一套完善的准入体系，其中以美国的监管和审批最为严格。

然而，没有货真价实的创新药物，想要敲开欧美市场的大门，难度极大。过去，国内多款中成药、化学药曾尝试过，但都没能成功。一方面，在很长的历史时期中，国内企业多做仿制药、原料药，创新力不足，另一方面国内企业并不熟悉国外市场，缺乏国际化的视野，从技术和市场运作上都与国际同行差了一大截。

数十年间，当外资药企在中国玩得风生水起的时候，国内企业却鲜有能够适应欧美市场操作规律的模式出现，不免让人唏嘘。

而后，随着医药改革新政的推行，新生代药企开始快速成长。百济神州从药物研发开始，就把欧美等全球市场作为日后进击的目标。公司两位创始人王晓东和欧雷强在中国和美国都有长期的生物医药领域从业经历，通过一批国内外科学家和商业人才的加入，十年间，从药物研究到临床试验，以及生产能力与营销网络的组建，每一步的目标都指向全球市场。

这也正是诺华相中百济神州的原因之一。诺华并不需要把百济神州的替雷利珠单抗从零“带到”欧美等发达国家市场上，而是百济的产品本来就已经在这些市场上有所布局。22亿美元看似天价，其实诺华用合算的成本，整合双方优势，提前布局了未来联合用药的广阔市场。

2014年7月，全球首个上市的PD-1抗体药物“O药”在日本率先获批，很快默沙东、罗氏和阿斯利康等巨头也加入了竞争。在第一梯队之后，还有一大批紧追不舍的企业。

这就是PD-1类药物的早期江湖。那时扬名立万的高手还不多，谁都觉得自己能有机会参加“华山论剑”。

不过在2016年6月时，美国FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur就评价过：“研究PD-1的企业已经过于多了。” 当时FDA已经开始注意到一种倾向：少数药企吸引竞争对手开发PD-1，使它们失去了在更多未知领域探索的机会。

药物研发唯快不破，在市面上已经拥有多个竞争者的时候，后来者要么能达到更好的疗效，要么能提供更优惠的价格，否则根本没有机会。

02

从科研开始的全局筹划

百济神州的PD-1“替雷利珠单抗”之所以能吸引诺华的目光，用百济神州创始人欧雷强的一句话来概括：“各家药企的PD-1并不完全一样，我相信百济的PD-1是最好的。”

替雷利珠单抗是百济神州在2010年成立之后开发的第一批产品之一，资料显示，百济神州在全球范围内开展了35项替雷利珠单抗单药治疗及联合用药的临床试验，包括17项注册性临床试验。

而且，百济神州在产品向全球拓展上也做好了十足的铺垫。百济神州是目前中国创新药企里面开展全球临床试验最多的企业，目前在全球35个国家和地区开展60多项临床试验，其中25项为临床3期或有望实现注册的试验。公司的核心产品之一BTK抑制剂泽布替尼已经于2019年11月在美国上市，这是中国第一个真正意义上在美国获批的原研新药，改变了中国新药“只进不出”的历史。而替雷利珠单抗在2020年5月获得FDA认定的“孤儿药资格”，此外还获得了治疗肝细胞癌的“快速通道”认定，这不但意味着FDA的认可，也将极大帮助未来在海外的上市进程。

诺华买下替雷利珠单抗部分海外权益后，凭借双方在全球布局的大规模临床开发团队，以及目前替雷利珠单抗已经开展的大量临床试验，尤其是3期临床试验，未来替雷利珠单抗能在不同国家、不同适应症上进行申报，可以说前景广阔。

2020年12月，百济神州广州基地第二工厂落成，公司生物制药自主生产的产能扩充到了24000升。落成典礼上，百济神州同步展示了广州基地三期的规划：用单体5000升的不锈钢大罐，建设新的40000升生产线。而公司最新的数据显示，随着自主生产能力的进一步建设，未来广州生产基地产能预计将超过12万升，最高可达到20万升。这可能成为国内创新药企自有的产能最大的生物药生产基地。

百济神州总裁吴晓滨表示：“随着工艺品质和效率的提高、生产成本的降低，将能够进一步保证我们以更可负担的价格为患者提供高品质的药物，这也是百济神州一直不变的目标。”

对于竞争激烈的PD-1领域，产能的重要性不言而喻。据沙利文分析，国内PD-(L)1单抗市场规模2019年达到63亿元，预计到2024年达到819亿元，2019-2024年复合增长率67.2%。在市场规模高速增长的背景下，产能扩张有望促进销量正向增长。

在2020年底举行的医保目录谈判中，百济神州三款入围的药物全部谈判成功，分别是替雷利珠单抗、泽布替尼和与安进合作的地舒单抗，据报道，其中替雷利珠单抗的年治疗费用已经降到近8万左右。相比之下，在欧美市场，PD-1药物的年治疗费用目前仍普遍在15万美元也就是近一百万人民币左右。

就在这一次的谈判中，百济神州成为新进入新版国家医保目录品种最多的本土药企之一，公司未来业绩的放量有了进一步的保障。

03

回归国内资本市场

就在2021年1月29日，百济神州科创板IPO的申请获得上交所受理。根据公司招股书显示，2019年，在香港联交所主板上市的所有未盈利生物科技公司中，百济神州的营业收入是最高的。

而在2020年前三季度，在疫情汹涌的大背景下，百济神州的PD-1刚上市就取得了近6.8亿元的销售额。刚加入PD-1竞争红海就能取得这样的成绩，体现了替雷利珠单抗的实力。

在医保的加持之下，核心产品的销量无疑还将进一步放大。此外，替雷利珠单抗目前还在肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、鼻咽癌等多个癌种开展临床研究，未来有望覆盖更大的患者群体。

此前，百济神州已先后在美股和港股上市。在科创板新政颁布之前，未盈利的生物医药企业在A股没有立足的机会。而今，国内资本市场的大门越开越大，开始吸引像百济神州这样的行业龙头回归。如百济神州在科创板顺利上市，将成为我国首个三地上市的医药企业。

百济神州目前已经是2020年全球药企市值50强，登陆科创板之后，其价值必然将得到进一步发掘。即使不考虑与诺华达成的海外市场合作，以及BTK在海外市场的拓展，仅是国内市场，随着主要产品纳入医保后的进一步放量，百济神州也将在2021年实现突破。

实际上，相比其它创新药企，百济神州的一大特殊性，体现在其一直坚持的全球化路线。这在今年来国内医药改革的大背景下，更显价值。提前进行海外布局，在国内市场面临价格竞赛的压力下，为公司未来的增长提供了一条新的路径。当下医保已成为国内医药行业最大的支付方，创新药物通过降价换取医保准入资格已经成为常态，百济神州早年布局的全球化格局将有助于公司突破价格藩篱，获得更大市场空间。

当然，这一切都建立在公司产品线的不断提升上面。目前，百济神州供有47款商业化产品及临床阶段候选药物，包括7款商业化阶段药物、5款已申报候选药物，还有35款处于临床中的候选药物，包括具备全球首创潜力的HPK1，以及TIGIT、OX40、Bcl-2等热门靶点的药物。这对于一家成立10年的本土创新药企，实为不易。

这些在研品种有望在未来持续释放，百济神州计划围绕替雷利珠单抗和泽布替尼两个核心产品，进行联合用药的开发，进一步构筑产品线的护城河，成就真正的创新药物集群。

回望十年间制药行业的巨变，在国内医药改革的红利下，本土药企成长的速度可谓惊人。

十年之前，看着外资制药大厂眼花缭乱的产品线，可能没有人想到过，国内企业能够有朝一日和它们并驾齐驱，和这些跨国药企一起，共同角逐全球市场。

在未来以及更长的时间，医药行业的“中国创造”会是怎样的景象，站在当下，这幅图景值得我们更多的想象和期待。

本文作者：医药金手指

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